NAD+真的有效吗？为什么这种辅酶是逆龄的关键

‌‌‌‌NAD+是什么？

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在于所有活细胞中。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是维生素B3的活性形式。虽然B3常见形式（如烟酸和烟酰胺）的膳食补充剂已经存在了几十年，然而，在对抗细胞衰老的一些关键方面，烟酰胺单核苷酸（NMN）以及烟酰胺核糖苷（NR）等更新和更专门的形式有大量的科学证据正在呈现。^1-4

NAD+参与许多细胞过程，包括能量产生、细胞修复和优化细胞整体功能。即使摄入足够的烟酸或烟酰胺，NAD+水平也会随着年龄增长而下降，因此，补充匮乏的NAD+开始成为逆龄和促进细胞健康策略的一部分。^1、2

‌‌‌‌NAD+有什么功能？

NAD+是人体内特重要的分子之一，被称为人体内的“通用电子载体”。水被称为“通用溶剂”。两者对我们的健康同样重要。 

要了解NAD+，首先必须了解氢。氢原子由带正电荷的质子和带负电荷的电子组成。如果氢原子失去电子，就变成带正电荷。如果它获得一个额外的电子，它就会变成带负电荷。如果有一个质子与一个电子的配对，氢就不带电荷。 

NAD+中的+表示NAD分子带正电荷，因为它包含一个没有电子的、带正电荷的氢质子。在一些化学反应中，NAD+能接受一个带负电荷的氢，这个氢含有两个形成NADH的电子。就像一枚硬币有两面一样，NAD+和NADH被称为“氧化还原偶”，这一术语是用来描述同一分子的两种形式（获得或失去电子）。氧化还原反应涉及电子的获得或损失。在NAD+变为NADH的过程中，净增长是一个带负电荷的电子，用于中和NAD+的正电荷。因为NADH没有电荷，所以它没有+符号。它虽然不带电荷，但仍然很重要。

NAD+对能源生产至关重要

NAD+和NADH对人体细胞的正常运转都是关键性的。它们是能源生产所必需的。分子要转化为活性形式，也必需它们。例如，辅酶Q10是特重要的细胞防氧化物质之一，是线粒体内的细胞能量产生所必需的。辅酶Q10完成工作后，由活性形式（泛醇）转变为非活性形式（泛醌）。要将辅酶Q10再转为活性形式，NADH会给出一个氢和一个电子（泛醌），以形成泛醇。一个氧分子吸收额外的一个电子，NADH就被转回NAD+。

NAD+参与的反应与NADH不同。细胞需要它们，因为NADH不能做NAD+能做的事，反之亦然。细胞需要NAD+和NADH来产生细胞能量以及构建或修复分子，包括DNA、细胞膜、蛋白质和荷尔蒙。 

NAD+与NADH的区别

NAD+和NADH在不同的分子上发挥作用。在使一些调节细胞功能的特殊化合物发挥作用方面，NAD+特别重要。例如，sirtuin的功能要维持正常，NAD+是必需的。如果没有NAD+，这些细胞蛋白就無法被启动以对抗细胞衰老和调节炎性反应。NAD+启动的sirtuin也能促进适当的新陈代谢，包括血糖控制和体重。⁵

NAD+的另一个主要逆龄作用，是减缓每个细胞内的基因时钟运行。这个生物钟决定了何时开始衰老，并将端粒的长度作为一个信号。端粒是复盖在染色体末端的DNA（我们的遗传物质）片段。端粒越短，对基因表达的影响就越大。结果就是细胞老化。NAD+是抗端粒缩短的关键化合物之一。^1、2、5

‌‌‌‌衰老和NAD+水平降低的后果

NAD+是一种非常重要的细胞分子。人的年纪渐大，细胞开始失去正常功能，原因之一是NAD+水平随着年龄的增长而下降。NAD+水平降低可能会导致：^1、2、5

• 新陈代谢下降，导致体重增加和血糖控制不良
• 疲劳
• 血管健康下降
• 与年龄相关的肌肉损失（肌肉减少症）
• 与衰老相关的记忆力丧失和智力衰退
• 与年龄相关的视力和听力损失 

‌‌‌‌防止与年龄相关的NAD+水平降低

NAD+水平随年龄增长而下降的主要原因是慢性炎性反应。炎性反应性衰老（inflammaging）一词是用于表示慢性低度炎性反应对加速衰老的不利影响。 

炎性反应性衰老的后果之一是NAD+下降。炎性反应导致一种名为CD38的细胞酶增加。这种酶会降解NAD+及其前体。^6、7 幸运的是，植物多酚（如白藜芦醇、槲皮素、木犀草素等）可以降低CD38的活性。^8、9

维持NAD+水平的另一个重要因素，是在NADH接受一个电子时，从NADH转回NAD+。一种被称为NQO1的特殊酶能够修复NAD+。这种转化的重要性显而易见，因为NQO1基因被称为“长寿基因”。 

NQO1过少被认为与解除毒素功能受损、能量水平降低和细胞功能改变有关。NQO1与NADH协同工作，将辅酶Q10从其非活性形式（泛醌）转化为其活性形式（泛醇），在此过程中也会产生NAD+。NQO1并有一项重要能力，就是启动维生素K，使其能在凝血、骨骼健康和其他功能中发挥作用。 

增加NQO1基因的表达，是逆龄的一个重要目标。这一目标可以通过诱导一种名为Nrf2的蛋白质以及减少BET蛋白质来实现。同样，多酚（特别是白藜芦醇）可以帮助达成这个目标。由于白藜芦醇可以直接增加NQO1的活性，同时增加Nrf2以及减少BET蛋白、CD38和炎性反应，因此，使用白藜芦醇和NAD+前体来提高NAD+水平是有充分理由的。^5、10、11

此外，白藜芦醇会发挥其本身的直接作用，并提高sirtuin的抗老化效果。根據临床研究，白藜芦醇可能有助于对缓解炎炎性反应和提高精神功能。^12、13 白藜芦醇的通常剂量是每天500到1000毫克。 

‌‌‌‌用NMN和NR提高NAD+水平

由于NAD+对正常细胞功能和对逆龄过程极为重要，补充烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖体（NR）来提高NAD+的策略越来越受欢迎。 

研究显示，这两种加强形式的维生素B3能有效地提高NAD+水平，并在继续使用时维持NAD+水平。事实上，NR和NMN在医级文献中被称为NAD+促进剂，因为它们能有效地提高NAD+水平。 

许多临床前研究显示，NR和NMN可以优化细胞衰老的各种典型特征。^3、4 有关的科学研究越来越多，目前已有超过100项研究，使人们对NMN和NR的逆龄作用产生了极大的兴趣。一些人体临床试验正在验证这些作用。目前，有40多个NMN或NR的人体临床试验正在进行，以评估其对健康的多种益处，包括优化大脑功能、心血管系统和新陈代谢。所以，很快就会有更多的数据。现有的数据已经相当令人鼓舞了。 

‌‌‌‌应使用哪一种？NMN还是NR？ 

大多数现有的临床人体数据使用的都是 烟酰胺核糖体（NR），重点关注的是其对认知功能、情绪、代谢、氧化应激、血管健康、肝脏健康和血糖控制的影响。共有9项NR人体临床试验显示了其能提高NAD+水平，但总体而言，在优化各种健康问题方面并未产生具有一致性的结果。³ 

NR特具一致性的发现，是优化大脑功能和促进血管健康。许多专家认为烟酰胺单核苷酸（NMN）是极好的NAD+促进剂，其中特知名品牌的是哈佛大学的David Sinclair博士，他本人每天服用1000毫克（以及1000毫克白藜芦醇）。有很多理由相信NMN比NR具有更好的临床效果。¹⁴ 

虽然NR和NMN都能提高NAD+，但据称NMN有一些优点。^14-16 因为NMN距离NAD+的制造更接近一步，而且已经发现了一种特殊的转运体可以直接将NMN输送到细胞中，因此NMN的利用度可能比NR更好。相比之下，虽然一些口服NR是以原状输送到组织中，但现在看来，摄入的NR大部分被分解成常规的烟酰胺。这可能是一个问题，因为它会导致一些损害NAD+的反馈机制，而烟酰胺是一种sirtuin活性的高效控制剂。^17、18 

口服NR大部分都会转化为烟酰胺，这可能是动物实验显示NMN的作用比NR更强和更广泛的原因之一。例如，在一项对小鼠进行的研究中，NMN在与年龄相关的生理衰退方面表现出了广泛的优化。给小鼠注射NMN超过一年后，发现线粒体和代谢功能、胰岛素敏感性和脂质代谢、骨密度、视力和免疫功能都有所优化。¹⁹ 获给予NMN的小鼠，耐力和体能也提高了80%。NR没有带来这些效果。 

在小鼠脑老化模型中，NMN和NR都能减少β-淀粉样蛋白的积累，β-淀粉样蛋白是导致脑功能受损的关键化合物。^20、21 NR在这里有一个明显的优势，因为它被证明还可以提高认知能力。²¹ 

除了哈佛大学的David Sinclair博士，NMN的另一个主要研究者是华盛顿大学（密苏里州圣路易斯大学）医级院的今井眞一郎博士。他对小鼠进行的研究表明，NMN在减缓衰老迹象以及促进能量和新陈代谢方面有一定的效果。今井博士说，如果在老鼠身上出现的这些转化到人类，即代表补充NMN可能会显著提高人的生物年龄（表明人体功能状态，根据各种生物标记进行测量）。

‌‌‌‌剂量和副作用

一般来说，研究所採用的烟酰胺单核苷酸（NMN）剂量为每天250至500毫克；而烟酰胺核糖苷（NR）的剂量则为每天1000毫克。根据研究，这些剂量水平显示出良好的耐受性，没有副作用或药品相互作用。^16,22

参考文献：

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.